Más del 70% de los pacientes con tratamiento para la HTA esencial requerirán al menos dos fármacos para el control de sus cifras tensionales, bien sea de inicio o añadiendo fármacos si la monoterapia no funciona. Se ha demostrado que es más efectivo en la reducción de las cifras de TA añadir un segundo fármaco antes que aumentar la dosis del fármaco usado en monoterapia. Los fármacos más usados son las tiazidas, bloqueantes del calcio, IECAs y ARA II (estos dos últimos no deben ser usados conjuntamente).
Los pacientes con patología cardiovascular y con FE reducida deben ser tratados inicialmente con un betaloqueante y un IECA o un ARAII, seguido de una tiazida (juntos han demostrado recudir mortalidad) y otro diurético si es necesario
Los pacientes con enfermedad renal crónica y proteinuria deberán incluir en su tratamiento un IECA o ARA II más una tiazida o un calcio antagonista. El buen control tensional en estos pacientes ha demostrado una reducción de la mortalidad. Los pacientes con diabetes mellitus serán tratados igual que aquellos que no tengan diabetes salvo que tengan proteinuria establecida, en cuyo caso la terapia combinada incluirá un IECA o un ARAII.